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        2. 替比夫定

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          替比夫定拉米夫定的同類藥,而抑制病毒作用約有拉米夫定的10倍,一年平均可降低血清病毒水平6次方,約60%的病人不能檢出病毒。初治病人耐藥變異較少,但有較小部分會發生交叉耐藥。

          中文名:替比夫定,又名:2-脫氧-L-胸苷

          英文名:2'-Deoxy-L-thymidine

          化學名:1-[(2S,4R,5S)-4-Hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione

          中文化學名:1-((2S,4R,5S)-4-羥基-5-羥甲基四氫呋喃-2-y1)-5-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮

          結構式:

          用途:最新抗乙肝新藥  

          目錄

          藥品名稱

          商品名:素比伏 通用名:替比夫定片

          本品主要成份為替比夫定,其化學名為:1-((2S,4R,5S)-4-羥基-5-羥甲基四氫呋喃-2-y1)-5-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮;本品所含有效成份替比夫定為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L-對映體,是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙肝病毒HBV藥物。

          分子式:C10H14N2O5;分子量:242.23  

          藥品性狀

          素比伏(Sebivo)薄膜衣片每片含替比夫定600mg,本品為片劑,內容物為白色略帶極微黃色的粉末,易溶于水(>20 mg/mL),微溶于乙醇(0.7 mg/mL)和noctanol (0.1mg/mL)。本品其他非有效成分有:膠態二氧化硅硬脂酸鎂微晶纖維素交聯聚維酮羧甲淀粉鈉二氧化鈦聚乙二醇滑石粉羥丙甲纖維素。  

          藥理毒理

          作用機制:替比夫定為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L型對應體,是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙肝病毒(HBV)DNA多聚酶藥物。替比夫定在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物-腺苷,腺苷的細胞內半衰期是14小時。替比夫定5’-腺苷通過與HBV天然底物胸腺嘧啶的5’-腺苷競爭,從而抑制HBV DNA多聚酶的活性;通過整合到HBV DNA中造成乙肝病毒DNA鏈延長的終止,從而抑制乙肝病毒的復制。替比夫定同時抑制乙肝病毒DNA第一鏈和第二鏈的合成。替比夫定5’-腺苷濃度<=100um時不會抑制人體細胞DNA多聚酶,濃度<=10um時未觀察到明顯的細胞線粒體毒性

          抗病毒作用:在鴨乙型肝炎病毒感染的鴨肝細胞中和HBV病毒表達的人類肝細胞株2.2.15中觀察替比夫定的抗病毒作用,結果為:替比夫定抑制50%病毒DNA復制的濃度(IC50)在兩類細胞系統中為0.2um左右。在細胞培養中,替比夫定的抗病毒作用不被核苷類HIV逆轉靈酶抑制劑(NRTIs)--去羥肌苷Didanosin和司他夫定抵抗,而與阿德福韋聯用具有協同效果。替比夫定抗HIV-1病毒的作用低(EC50value>100um),但不抵抗阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱拉米夫定、司他夫定、泰諾福韋(Tenofovir)和齊多夫定

          耐藥性:對一項三期全球登記試驗(007 GLOBE study)中實際治療(as-treated)的分析發現,接受替比夫定每天口陰600mg的患者52周后,血清中未發現可檢測的HBV DNA的比例為59%(252/430)和89%(202/227)。第52周,接受替比夫定治療的HbeAg陽性和HbeAg陰性患者血清中HBV DNA水平>=1000 copies/ml的比例分別為(34%)和19/227(8%)。基困型分析發現含有可擴增HBV病毒DNA而且治療超過16周(>=16 weeks)的HbeAg陽性和HbeAg陰性患者中出現一個或多個氨基酸替換和病毒學衰退(rtM204I,rtL80I/V,rtA181T,rtL180M,rtL229W/V)的比例分別是49/103和12/12。在46例發生變異的患者中,其中的34例中rtM204I替換是最常發生的變異而且與病毒學批彈有關(>=1 log10超過最低點)。

          交叉性耐藥性:核苷類抗乙肝病毒(HBV)藥物具有交叉耐藥的特點。替比夫定對rtM204V變異的HBV病毒的作用還沒有臨床試驗作參考。在細胞培養中,與阿德福韋酯耐藥有關的rtA181V變異的病毒對替比夫定的敏感度減低3到5倍;與阿德福韋酯耐藥有關的N236T變異的病毒對替比夫定仍然敏感。  

          藥代動力學

          健康志愿者與慢性乙肝病人服用替比夫定的藥代動力學相似。在服用1-4小時(中值為2小時)后,替比夫定最大血藥濃度(Cmax)為3.69+-1.25um/ml(mean+-SD),低谷血藥濃度(Crtough)為0.2-0.3um/mL.每天一次mg,連續給藥5-7天后達到穩態濃度,藥物半衰期為15小時。單劑600mg服用時,食物(高脂肪)、高能量不影響替比夫定的藥代動力學。體外試驗表明替比夫定與人血漿蛋白結合率低(3.3%)口服后,替比夫定在血液中被血漿血細胞分開,并迅速在周圍組織中分布。替比夫定對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用:CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6和CYP3A4.替比夫定不是這些酶的作用底物。替比夫定通過被動擴散的方式以原藥的形式通過腎臟排出,因為腎臟分泌是替比夫定清除的最主導途徑,所以中重度腎功能不全者或正進行血液透析相應調整劑量和服用方法。  

          藥物相互作用

          替比夫定通過腎小球濾過和腎小管被動擴散的方式經腎臟排泄,故與其它經腎小管分泌的藥物發生相互作用的可能性很小。替比夫定與其它經腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可能增加替比夫定或合用藥物的血清濃度。  

          適應癥

          本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動復制證據,并伴有血清氨基酸轉移酶(ATL或AST)持續升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償的成年慢性乙性乙型肝炎患者。  

          用法和用量

          患者必須在有慢性乙型肝炎治療經驗的醫生指導下使用本品。成人和青少年(>=16歲)本品的推薦劑量為每日1次,每次mg ,飯前或飯后口服均可。治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用。腎功能損傷且肌酐清除率>=50ml/min患者,按照推薦劑量和用法服用即可;腎功能損傷且肌酐清除率<50ml/min患者包括進行血液透析終末期腎病(ESRD)患者,應在醫生的指導下調整劑量和用法。終末期腎病(ESRD)患者服用本品應在血液透析完后進行。肝功能損傷患者,無需改變推薦劑量和用法。服用本品期間,應當定期監測乙型肝炎生化指標,病毒學指標和血清標志物,至少每6個月1次。  

          孕婦及哺乳期婦女用藥

          替比夫定可以億泌到大鼠的乳汁中,但未對替比夫定對孕婦和HBV母嬰傳播的影響進行研究;目前尚不知道替比夫定是否會分泌到人的乳汁,所以哺乳期婦女使用本品應避免授乳。  

          兒童用藥

          替比夫定在16歲以下患者中的療效和安全性尚未明確。本品不宜于兒童和青少年。  

          老年患者用藥

          替比夫定在65歲以上老年患者中的療效和安全性尚未明確。考慮到老年人由于各種并發癥造成的腎功能損傷,在使用本品時,應監測患者的腎功能并相應調整藥物的劑量和用法。  

          不良反應和注意事項

          國外臨床研究中常見不良反應為虛弱,頭痛腹痛惡心、(胃腸)氣脹腹瀉消化不良。本品可能造成患者CK值升高,在替比夫定注冊研究中,中度CK升高的患者比例顯著升高,為12.9%,部分患者有橫紋肌溶解傾向,偶見重癥肌無力

          注意事項

          1。病人停止乙肝治療會發生肝炎急性加重,包括停止使用替比夫定。因此,停止乙肝治療的病人應密功監測肝功能,若必要,應重新進行抗乙肝治療。

          2。對于腎功能障礙或潛在腎功能障礙風險的病人,使用替比夫定慢性治療會導致腎毒性。這些病人應密功監測腎功能并適應調整劑量。

          3。單用核苷類似物或合用其它抗逆轉錄病毒藥物會導致乳酸性酸中毒和嚴重的伴有脂肪變性的肝腫大,包括致命事件。

          4。國為對發育中的人類胚胎的危險性尚不明確,所以建議用替比夫定治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施。

          5。患者出現任何無法解釋的肌肉無力及疼痛等癥狀時應及時告知醫生。懷疑肌病時應權衡利弊, 暫停或停用本藥; 診斷為肌病時則應停用本藥

          6。從目前的臨床試驗數據看來,替比夫定長期治療是安全的。但是,在替比夫定治療過程中有許多患者會發生CK升高,8%~11%的患者CK可能升高到正常值上限7倍以上。盡管大多數患者的CK升高是一過性的,而且沒有任何癥狀,不用停止治療,但仍有0.3%~0.88%的患者發生肌病。肌病的表現主要是肌肉疼痛、無力,CK升高至正常上限的5~10倍,甚至更高。但影響CK的原因很多,劇烈運動、重體力勞動都可能導致CK的升高。因此,在替比夫定治療過程中要監測CK。如果CK升高不到正常值上限的5倍,不用停藥,只需注意休息,定期復查。如果血中的CK水平上升到正常值上限的5倍以上應加強監測,并注意患者的肌肉癥狀。若CK升高至正常值上限5倍以上、并同時伴有肌痛者,或沒有肌肉癥狀但CK持續升高至正常值上限5倍以上3個月不能恢復或進行性升高者,立即停用替比夫定,改用或暫時換用其他有效的抗病毒藥物治療。一旦發生可疑的肌病,應進行肌電圖和肌肉病理學檢查,以明確診斷。對肌肉癥狀嚴重或停藥后恢復較慢的患者可用輔酶Q10治療。另外,甲狀腺功能減或其他可能導致CK升高疾病(如低鉀性疾病、其他原因的肌病及肌病家庭史等)的慢性乙型肝炎患者最好不要選擇替比夫定治療。在服用替比夫定期間應注意避免與一些可能有肌肉損害的降血酯藥同時服用。

          禁忌癥

          本品禁止用于己證實對替比夫定及本品的其他任何成分過敏的病人。

          【貯藏】:陰涼處(15-30)、密封保存。

          包裝:7片*600mg/盒

          【批準文號】:國藥準字H20070028

          【生產企業】:諾華制藥

          【用法用量】 口服,每天一次,每次片。

          【適 應 癥】用于有病毒復制證據及有血清轉氨酶(ALT或AST)持續升高或有肝組織活動性病變證據的慢性乙型肝炎成年患者。

          乙肝科普知識

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